786_226(3).pdf

Genetyka w praktyce klinicznej

Rozdział 3

Genetyka w praktyce klinicznej

Niezwykły wzrost liczby chorób uwarunkowa-

nych mutacjami genowymi wynika z zastoso-

wania nowych technologii, szeroko omówio-

nych w poprzednich rozdziałach. Liczba chorób

genetycznie uwarunkowanych i loci skatalogo-

wanych w bazie Mendelian Inheritance in Man

wzrosła z około 1500 w 1964 roku do ponad 15

tysięcy obecnie. Od 1995 roku powyższy katalog

dostępny jest w wersji elektronicznej, jako On-

line Mendelian Inheritance in Man (OMIM),

na stronie: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/si-

tes/entrez?db=OMIM. W poniższym rozdziale

przedstawiono wybrane choroby o znanym lub

prawdopodobnym podłożu genetycznym oraz

opisano technologie stosowane w celu ich roz-

poznania i w próbach leczenia.

roby oraz jej ekspresja kliniczna, zależą także

od wpływu czynników środowiskowych, stąd

określenie choroby wieloczynnikowe .

ABERRACJE CHROMOSOMOWE

Zagadnienia ogólne

Wiele nieprawidłowości (aberracji) chromo-

somowych wynika z utraty całego chromo-

somu (zespół Turnera) [ryc. 3.1], obecności

dodatkowego chromosomu (zespół Downa)

[ryc. 3.2] lub podobnych zmian, lecz doty-

czących fragmentów chromosomów, np. de-

lecje, duplikacje, inwersje, translokacje [patrz

rozdz. 2, str. 67]. Obserwowane w przebiegu

tych chorób problemy medyczne i rozwojo-

we uwarunkowane są dysfunkcją jednego lub

wielu ważnych genów.

Aberracje chromosomowe występują często

i stanowią prawie połowę przyczyn wczesnych

poronień. Stwierdza się je również u 1 na

200 żywo urodzonych noworodków. Badania

genetyczne wykonywane u nosicieli aberracji

chromosomowych umożliwiają często lo-

kalizację genów determinujących określone

choroby, a także poznanie patogenezy chorób

występujących w populacji ogólnej, u osób

z prawidłowym garniturem chromosomo-

wym. Dalej przedstawiono przykłady niektó-

rych częstszych aberracji chromosomowych.

CHOROBY GENETYCZNIE

UWARUNKOWANE

Choroby dziedziczne uwarunkowane są sze-

rokim spektrum defektów genetycznych, od

zmian pojedynczych nukleotydów (niedo-

krwistość sierpowatokrwinkowa) po utratę

lub obecność dodatkowego całego chromo-

somu (zespół Downa). Najpowszechniej wy-

stępujące choroby genetyczne u człowieka

są uwarunkowane poligenowo i wynikają

z obecności wielu mutacji lub wariantów ge-

nowych w różnych loci . Spośród nich każda

zmiana wywiera niewielki, lecz addytyw-

ny, wpływ na ujawnienie się choroby. Wiek,

w którym pojawiają się pierwsze objawy cho-

100

Genetyka medyczna

Rozpoznanie

Zespół Turnera i zespół Downa

W zespole Turnera dochodzi do utraty, fragmen-

tu lub całego, jednego z dwóch chromosomów

X w komórce. Powyższa aberracja chromosomo-

wa występuje często w zygocie bezpośrednio

po zapłodnieniu. Zespół Turnera stwierdza się

u 15% płodów poronionych samoistnie. Głów-

ne objawy choroby to niskorosłość oraz przed-

wczesne wygasanie czynności jajników.

Osoby z zespołem Downa mają dodatkowy

chromosom 21. Charakterystyczne cechy klinicz-

ne to dysmor a twarzoczaszki, wrodzona wada

serca oraz niepełnosprawność intelektualna.

Aberracje chromosomowe obejmujące ob-

szar większy od 5 milionów par zasad (Mpz)

widoczne są po zastosowaniu technik analizy

prążkowej chromosomów. Wzrastająca liczba

identy kowanych obecnie mniejszych niepra-

widłowości, niewidocznych w standardowym

badaniu kariotypu, wynika z wprowadzenia

technik cytogenetyki molekularnej, takich

jak uorescencyjna hybrydyzacja in situ

(FISH) [patrz str. 74] czy porównawcza hy-

brydyzacja genomowa (CGH) [patrz str. 75].

Analiza kariotypu

Rycina 3.1 Kariotyp w zespole

Turnera (45,X). Badanie wykona-

no w Genetics Laboratories, Ad-

denbrooke’s Hospital, Cambridge.

Poszczególne chromosomy iden-

tyﬁ kowane są metodami prążko-

wymi. Sposób klasyﬁ kacji chro-

mosomów uwzględnia zarówno

ich wielkość, jak i kształt (grupy

A–G).

Chromosomy płciowe

Rycina 3.2 Kariotyp w zespole

Downa (trisomia chromosomu 21

pary).

Chromosomy płciowe

101

Genetyka w praktyce klinicznej

Zespół Downa

Technika FISH umożliwia identy kację tzw.

zespołów mikrodelecyjnych, uwarunkowa-

nych utratą fragmentu DNA mniejszego niż

5 Mpz. Mikrodelecje powstają w sąsiedztwie

wysoce powtarzalnych sekwencji DNA, tzw.

duplikonów, które predysponują chromoso-

my do nieallelicznej rekombinacji w trakcie

podziału komórki.

Charakterystyka kliniczna

Zespół Downa najczęściej uwarunkowany

jest trisomią chromosomu 21 pary. Wystę-

puje z częstością około 1/1000 noworodków

żywo urodzonych. Wiążą się z nim różne

problemy kliniczne, m.in. wrodzone wady

serca, niedosłuch, niedoczynność tarczycy,

niepełnosprawność intelektualna oraz choro-

ba Alzheimera. W ostatnich dziesięcioleciach

średnia długość życia osób z zespołem Dow-

na wzrosła i obecnie wynosi około 50 lat.

Duplikony

Sekwencje o niskiej powtarzalności (ang. low-

-copy repeats ) występują powszechnie w geno-

mie, przy czym specy czna sekwencja dupli-

konu różni się w zależności od lokalizacji chro-

mosomowej. Duplikony odgrywają istotną rolę

w procesie homologicznej rekombinacji chro-

mosomów. Poprzez zwiększenie prawdopodo-

bieństwa utraty ankowanej przez nie sekwencji

DNA prowadzą także do powstawania zespołów

mikrodelecyjnych.

Geny i ich produkty

Na chromosomie 21 zmapowano ponad 300

genów. Potrójna dawka niektórych z nich,

a w konsekwencji nadmierna ekspresja, przy-

czynia się do ujawnienia fenotypu zespołu

Downa. Na przykład za wystąpienie wcze-

snej postaci choroby Alzheimera, stosunko-

wo częstej w przebiegu zespołu, odpowiada

prawdopodobnie gen białka prekursorowe-

go amyloidu APP , zlokalizowany w regionie

21q21. Akumulacja amyloidu w tkankach jest

typowym objawem, który stwierdza się w ba-

daniach neuropatologicznych osób z choro-

bą Alzheimera. Obecność trzech kopii genu

APP u pacjentów z zespołem Downa skutkuje

nadmierną produkcją tego białka.

Powyższy związek genotypowo-fenotypo-

wy umożliwił identy kację genu APP jako

genu-kandydata w chorobie Alzheimera. Mu-

tacje punktowe w genie APP zidenty kowa-

no także w części przypadków występowania

rodzinnego tej choroby w populacji ogólnej

[patrz str. 147].

FISH subtelomerowy

FISH subtelomerowy umożliwia identy kację

bardzo małych aberracji w pobliżu końców chro-

mosomów (telomerów), które nie są widoczne

przy użyciu standardowych metod prążkowych.

Zastosowanie tej techniki doprowadziło do roz-

poznania nieznanych dotychczas zespołów mi-

krodelecji i mikroduplikacji, w których obrazie

występuje niepełnosprawność intelektualna ze

współistnieniem lub bez wad rozwojowych.

Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ poszerza

możliwości diagnostyczne w przypadkach wad

rozwojowych i niepełnosprawności intelektual-

nej oraz ułatwia rozpoznawanie i leczenie naby-

tych aberracji chromosomowych w niektórych

nowotworach [patrz tekst o nowotworach w tym

rozdziale].

Postępowanie terapeutyczne

Postępowanie terapeutyczne w aberracjach

chromosomowych obejmuje przede wszyst-

kim działania wspierające i edukację rodzin

osób chorych. Identy kacja zmienionych

w wyniku rearanżacji chromosomowych ge-

nów umożliwiła poznanie genetycznego pa-

tomechanizmu niektórych chorób występu-

jących w populacji ogólnej.

Rozpoznanie

Potwierdzenie diagnozy możliwe jest w stan-

dardowym badaniu kariotypu, a także przy

zastosowaniu metody inter- lub metafazowe-

go FISH.

102

Genetyka medyczna

Postępowanie terapeutyczne

wania mozaikowości należy przeanalizować

większą niż zwykle liczbę metafaz. Czasem

stosuje się także techniki inter- lub metafazo-

wego FISH.

Opublikowano szereg medycznych algorytmów

postępowania, które w znaczący sposób popra-

wiają standard opieki nad chorymi z zespołem

Downa. Prowadzone są także badania nad le-

kami, które mogłyby zapobiec wystąpieniu lub

zmniejszyć skutki choroby Alzheimera.

Postępowanie terapeutyczne

Opublikowano standardy rozpoznania zespo-

łu Turnera i postępowania terapeutycznego.

Obejmują one zastosowanie hormonu wzro-

stu i estrogenów. Dawka oraz okres stosowa-

nia tych leków są przedmiotem sporów.

Zespół Turnera

Charakterystyka kliniczna

Homeobox

Zespół Turnera powstaje w wyniku częściowej

lub całkowitej monosomii chromosomu X u osób

płci żeńskiej. Występuje z częstością około

1/2500 noworodków żywo urodzonych. Najczę-

ściej manifestuje się niskorosłością oraz przed-

wczesnym wygasaniem czynności jajników, choć

w jego przebiegu mogą ujawnić się inne proble-

my medyczne, m.in. nieprawidłowości układu

limfatycznego czy wrodzona wada serca. Osoby

z zespołem Turnera zwykle nie wykazują niepeł-

nosprawności intelektualnej, niemniej mają spe-

cy czne trudności w nauce.

Homeobox (kaseta homeo) to krótki fragment

DNA, kodujący 60-aminokwasowy polipeptyd,

którego sekwencja jest identyczna we wszyst-

kich zawierających go genach (geny homeo-

tyczne). Białka, w których skład wchodzi ten po-

lipeptyd, są kluczowymi regulatorami rozwoju

embrionalnego.

Zespół Williamsa-Beurena

Charakterystyka kliniczna

Zespół Williamsa-Beurena, jeden z najlepiej po-

znanych zespołów mikrodelecyjnych, spowo-

dowany jest ubytkiem około 1,5 Mpz w regionie

7q11.23. Główne objawy kliniczne to: zwężenia

naczyń krwionośnych, niskorosłość, hiperkal-

cemia, niepełnosprawność intelektualna w stop-

niu lekkim oraz charakterystyczne cechy osobo-

wości. Zespół niemal zawsze występuje de novo .

Geny i ich produkty

Na chromosomie X znajduje się ponad 1000

genów. Utrata tych, które zlokalizowane są na

krótkim ramieniu, determinuje fenotyp zespo-

łu Turnera. Brak kopii genu SHOX w regionie

pseudoautosomalnym Xp22.33 jest prawdopo-

dobnie odpowiedzialny za niskorosłość [patrz

Homeobox]. Mutacje w tym genie u osób

z prawidłowym kariotypem są przyczyną

idiopatycznej niskorosłości oraz, stosunkowo

rzadkiej, łagodnej dysplazji szkieletowej (ze-

spół Leriego-Weilla), wykazującej podobień-

stwo fenotypowe do zespołu Turnera.

Geny i ich produkty

Wystąpienie objawów zespołu Williamsa-Beu-

rena spowodowane jest delecją około 25 genów.

Niektórym z nich przyporządkowano wystę-

powanie poszczególnych cech fenotypowych.

Wiele prac potwierdza rolę delecji genu elastyny

( ELN ) w powstawaniu zmian naczyniowych.

Późniejsze badania wykazały, że także nie-

które rodzaje zwężeń naczyń niezwiązane

z zespołem Williamsa-Beurena spowodowa-

Rozpoznanie

Zwykle potwierdzenie zespołu Turnera uzy-

skuje się w klasycznym badaniu kariotypu,

choć ze względu na wysoką częstość występo-

103

Genetyka w praktyce klinicznej

ne są mutacjami punktowymi lub delecjami

w genie ELN i wynikającą z tego haploinsu -

cjencją produktu genu elastyny.

pełniąc istotną rolę w powstaniu struktur

twarzy, szyi i klatki piersiowej. Zaburzenie

procesu migracji neuronalnej obserwowa-

ne w zespole mikrodelecji 22q11 skutkuje

wystąpieniem anomalii twarzoczaszki, im-

munologicznych oraz sercowo-naczynio-

wych, m.in.: cech dysmor i twarzy, wady

wrodzonej serca (np. tetralogii Fallota lub

hipoplazji łuku aorty), hipokalcemii związa-

nej z niedorozwojem przytarczyc, niedobo-

rów immunologicznych oraz strukturalnych

i funkcjonalnych nieprawidłowości podnie-

bienia miękkiego. Wielu chorych wykazuje

ponadto cechy niepełnosprawności intelek-

tualnej w stopniu lekkim, a około 25% ma

zaburzenia psychiatryczne, m.in. schizofre-

nię lub depresję.

Rozpoznanie

Mikrodelecja wywołująca zespół Williamsa-

-Beurena jest niewidoczna w standardowym

badaniu kariotypu. Metodą z wyboru jest za-

tem FISH metafazowy z użyciem sondy iden-

ty kującej gen elastyny.

Postępowanie terapeutyczne

Dostępne są standardy zarówno rozpoznania

tego zespołu, jak i postępowania z osobami

chorymi. Opisano metody leczenia i zapo-

biegania niektórym problemom zdrowotnym

oraz wynikającym z cech osobowości.

Tetralogia Fallota

Tetralogia Fallota jest złożoną wadą serca obej-

mującą cztery nieprawidłowości anatomiczne:

ubytek w przegrodzie międzykomorowej, zwę-

żenie drogi odpływu krwi z prawej komory do

płuc, kompensacyjny przerost prawej komory

i prawostronne przemieszczenie aorty. Częstą

przyczyną tej wady jest zaburzenie migracji ko-

mórek grzebienia nerwowego w kierunku serca

w czasie życia płodowego.

Haploinsu cjencja białka

Haploinsu cjencja oznacza, że zmiana ilości pro-

duktu danego genu prowadzi do wystąpienia

określonego fenotypu. W przypadku utraty jed-

nej funkcjonalnej kopii genu obecność jedynie

50% produktu białkowego doprowadzi do ujaw-

nienia efektu fenotypowego.

Około 90% przypadków zespołu występuje

de novo . Pozostałe są wynikiem przekazania

mikrodelecji 22q11 przez rodzica, czasem

uprzednio niezdiagnozowanego. Prawdo-

podobieństwo wystąpienia zespołu u potom-

stwa osoby chorej wynosi 50% zgodnie z au-

tosomalnym dominującym trybem uwarun-

kowania choroby.

Zespół mikrodelecji 22q11

(zespół DiGeorge’a lub zespół

podniebienno-sercowo-twarzowy)

Charakterystyka kliniczna

Zespół DiGeorge’a oraz zespół podniebienno-

-sercowo-twarzowy, które niegdyś uznawane

były za różne jednostki chorobowe, są innymi

nazwami tego samego zespołu mikrodelecyj-

nego. Jest to najczęstszy zespół mikrodelecyjny,

stwierdzany u 1/4000 osób, zwykle uwarunko-

wany obecnością delecji około 3 Mpz w regionie

22q11.

Komórki grzebienia nerwowego rozwija-

jącego się zarodka, powstałe z brzegów cewy

nerwowej, migrują w różne okolice ciała,

Geny i ich produkty

Kumulacyjny efekt utraty około 30 genów

w regionie 22q11 odpowiada za wystąpienie

objawów zespołu. Utrata kopii genu UFD1L

(kodującego białko szlaku ubikwityno-protea-

somowego, odpowiedzialnego za degradację

białek komórkowych) lub genu COMT (kodu-

jącego enzym katecholo-O-metylotransfera-

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: